李存山：程朱的“格君心之非”思想

在大流行初期，BioNTech与辉瑞合作开展了大规模成功的疫苗合作。

东曜药业建立了国内领先的ADC一体化平台，具备完整的抗体及ADC药物从早期研发、工艺开发到商业化生产的全流程能力，在苏州工业园区总部可实现抗体和ADC药物的原液及制剂的一站式商业化生产，大幅降低生产及监管风险。东曜药业代表受邀参与白皮书发布现场该白皮书关注CDMO行业整体运行态势，聚焦CDMO各个细分领域的发展现状，对全球及中国CDMO行业进行深入分析，从行业概况、资本热度及竞争格局等多方面挖掘CDMO的行业价值，探究行业发展背后的驱动力。

《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》目录CDMO在药物创新产业链中扮演着重要角色，传统CMO企业的简单代工已无法满足药企降本增效的需求，能够利用自身生产设备及技术优势帮助药企优化生产工艺、进行定制规模化生产的专业CDMO企业随之出现。公司在苏州工业园区拥有占地5万平方米、符合GMP规范的大规模生物药商业化生产基地，并配备多条完整的上下游产线，总产能突破20,000L，可以实现药物高质量生产。发布会当天，东曜药业等企业代表也莅临现场，与行业精英们共同见证此次白皮书发布，共同聚焦CDMO行业发展，并展望生物产业未来趋势。本届大会上，沙利文发布了《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》（以下简称：白皮书），旨在对我国CDMO行业进行深入分析，多方面挖掘CDMO的行业价值，东曜药业受邀参与编写东曜药业代表受邀参与白皮书发布现场该白皮书关注CDMO行业整体运行态势，聚焦CDMO各个细分领域的发展现状，对全球及中国CDMO行业进行深入分析，从行业概况、资本热度及竞争格局等多方面挖掘CDMO的行业价值，探究行业发展背后的驱动力。

发布会当天，东曜药业等企业代表也莅临现场，与行业精英们共同见证此次白皮书发布，共同聚焦CDMO行业发展，并展望生物产业未来趋势。《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》目录CDMO在药物创新产业链中扮演着重要角色，传统CMO企业的简单代工已无法满足药企降本增效的需求，能够利用自身生产设备及技术优势帮助药企优化生产工艺、进行定制规模化生产的专业CDMO企业随之出现。一般而言，人体感染病毒后，无论能否战胜病毒，都有迹可循：在血清中会检测到抗体----免疫系统与病毒斗争的痕迹。

n=48）和接触HCV但RNA和抗体均阴性组（ESN。图4 实验设计（图源：[2]）研究人员用模拟病毒感染的分子刺激血液样本，从而激活先天免疫系统，量化基因表达变化和细胞因子反应，深入了解了保护女性免受HCV感染的因素以及病毒感染的先天抵抗机制。先天免疫与获得性免疫不同，不会对入侵者产生记忆，不会记住特异性外来抗原，因此不会对将来的感染产生长期的保护作用。参考资料：[1]Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999 Apr 22;340(16):1228-33. doi: 10.1056/NEJM199904223401602. PMID: 10210705.[2]Sugrue JA, Posseme C, Tan Z, et al. Enhanced TLR3 responsiveness in hepatitis C virus resistant women from the Irish anti-D cohort. Cell Rep Med. 2022 Nov 1:100804. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100804. Epub ahead of print. PMID: 36334594.。

这意味着在免疫系统起作用前，先天免疫就已经清除掉了病毒。结果发现：01先天抵抗HCV的女性干扰素基因表达增强在病毒暴露早期通过诱导干扰素I型（Interferon I，IFN-I）刺激的基因和激活免疫细胞来抑制HCV复制，从而达到抗病毒的目的。

然而，人类对病毒的易感性因人而异。她们提供了一个独特的机会来研究其他健康人群对病毒感染的反应由于将一名诊断为丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染女性的血浆，用于生产抗D免疫球蛋白，并用于治疗1200多名女性，导致1037名女性HCV抗体阳性，455名女性HCV RNA阳性（图2）。参考资料：[1]Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999 Apr 22;340(16):1228-33. doi: 10.1056/NEJM199904223401602. PMID: 10210705.[2]Sugrue JA, Posseme C, Tan Z, et al. Enhanced TLR3 responsiveness in hepatitis C virus resistant women from the Irish anti-D cohort. Cell Rep Med. 2022 Nov 1:100804. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100804. Epub ahead of print. PMID: 36334594.。

n=48）和接触HCV但RNA和抗体均阴性组（ESN。她们提供了一个独特的机会来研究其他健康人群对病毒感染的反应。图4 实验设计（图源：[2]）研究人员用模拟病毒感染的分子刺激血液样本，从而激活先天免疫系统，量化基因表达变化和细胞因子反应，深入了解了保护女性免受HCV感染的因素以及病毒感染的先天抵抗机制。前两组在血清中检测到HCV抗体阳性，称为血清阳性（Seropositive，SP）。

I型干扰素是抗病毒免疫介质的关键家族，在防御包括丙型肝炎、SARS-CoV-2或COVID-19在内的病毒方面发挥着重要作用。一般而言，人体感染病毒后，无论能否战胜病毒，都有迹可循：在血清中会检测到抗体----免疫系统与病毒斗争的痕迹。

拥有超强先天免疫的人，血清HCV RNA和抗体均呈阴性。研究人员与40多年前接触了受HCV污染的抗D免疫球蛋白的234名女性取得联系，并将其分为HCV RNA和抗体双阳性组（Sustained virological responders，SVR。

然而，它对所有外来细胞都产生一样的反应。因此它可以对外来细胞产生即刻反应。先天（自然）免疫的命名来源于其天生存在，不需要通过入侵者暴露而获得。这意味着在免疫系统起作用前，先天免疫就已经清除掉了病毒。它们仅能识别有限的外来细胞物质（抗原）。最特别的一组，虽接触了HCV，但血清HCV抗体为阴性，称为暴露血清阴性（Exposed seronegative，ESN）（图3）。

图1 先天免疫与后天免疫（图源：Science Monthly）爱尔兰医疗事故：发现对丙肝病毒的先天抵抗1977年至1979年，爱尔兰发生了一次重大的医疗事故----丙肝病毒感染。然而，人类对病毒的易感性因人而异。

图3 接受HCV污染的抗D免疫球蛋白女性HCV感染率（图源：[2]）在这一传播事件中，接受者都是健康、非免疫功能低下的女性，年龄和种族相似，并且所有接受者的免疫球蛋白用量是一致的，唯一的变量是与每批和宿主遗传因素相关的病毒数量。n=50）、HCV RNA阴性但抗体阳性组（Spontaneous resolvers，SR。

02先天抵抗HCV的女性细胞因子产生增加众所周知，细胞因子在控制病毒感染方面很重要。免疫系统适应性强的人可清除HCV，HCV RNA检测呈阴性，抗体呈阳性。

先天免疫与获得性免疫不同，不会对入侵者产生记忆，不会记住特异性外来抗原，因此不会对将来的感染产生长期的保护作用。此项研究发现与其他两组相比，ESN组的IFN-I基因特征显著增强。爱尔兰都柏林圣三一学院的研究人员意识到如果能够了解对病毒感染的抵抗机制，可能对公共卫生战略以及疫苗和抗病毒疗法的设计产生重大影响。导语：人类与病毒斗争了数千年，遭受了病毒的无差别攻击。

这些发现很重要，因为在病毒爆发后对病毒感染的先天抵抗力经常被忽视，主要是因为识别有抵抗力的个体非常困难，因为他们在接触病毒后不会生病，他们不一定知道自己已经接触过病毒。这就是为什么像这样的队列虽然本质上是悲剧性的，但却如此有价值。

最终，爱尔兰国家调查法庭达成赔偿协议，向受害者支付2.19亿美元赔偿金。在同一时期纳入了一批未受污染的抗D免疫球蛋白的女性作为对照组（Unexposed controls，UC。

结果发现：01先天抵抗HCV的女性干扰素基因表达增强在病毒暴露早期通过诱导干扰素I型（Interferon I，IFN-I）刺激的基因和激活免疫细胞来抑制HCV复制，从而达到抗病毒的目的。此项研究发现与来自SP女性的刺激血液相比，来自ESN的全血中，包括CCL8、CXCL11、CCL2和IL-6在内的几种关键细胞因子显著增加。

图2 有关使用HCV污染的抗D免疫球蛋白后果的调查信息（图源：[1]）研究人员在对这一公共卫生事件进行跟踪性调查时发现，感染的女性却可分为三组：易感性强的人，感染HCV会出现HCV RNA和抗体均呈阳性。由于医源性传染病事件较少发生，此次爱尔兰自然实验提供了难得的机会来识别ESN个体，并以相对可控的方式研究导致对病毒的不同易感性和潜在抗性的宿主因素。但是，出现这种对病毒先天抵抗现象的原因仍然是个谜。为了调查为什么有些人尽管暴露与HCV，却仍能抵抗感染，他们进行了全国范围内的媒体招募活动。

从重大医疗事故中，解开抵抗病毒感染超能力的秘密 2022-11-09 09:15 · 生物探索 人类与病毒斗争了数千年，遭受了病毒的无差别攻击。我们认为，在接触HCV近40年后，ESN女性体内产生的I型干扰素增加，是保护她们免受感染的原因。

令研究人员迷惑的是ESN群体对HCV的先天抵抗是如何发生的？发动全国患者，找到对HCV先天抵抗的答案目前，常规临床试验很容易识别SP，但ESN只能通过风险分析或记录的感染爆发来识别，因此与SP个体相比，ESN研究较少。但是，科学家发现有一部分人拥有强大的先天免疫，他们确定接触过病毒，但抗体却呈阴性。

此项研究的第一作者Jamie Sugrue表示：通过比较ESN与SVR女性的反应，我们发现ESN女性血液在接受刺激后具有增强的I型干扰素反应八子补肾胶囊还可以提高衰老模型小鼠的肌肉数量和力量,提高衰老小鼠的肌肉耐力、抓力和平衡力。